Die erste urkundliche Erwähnung Mosbachs erfolgte 828 durch Einhard, den Vertrauten Karls des Großen. Mosbach, damals noch Machesach genannt, war Sitz eines Nonnenklosters. Anfang des 13. Jahrhunderts kam durch eine Schenkung der Grafen von Wertheim der Johanniterorden in die Bachgaugemeinde; durch weitere Schenkungen und Käufe wurden die Johanniter zu den alleinigen Herren des Dorfes. Oberhalb der alten Johanneskirche, die von dem Orden um 1250 erbaut wurde, entstand eine ausgedehnte Ordensniederlassung, die lange Zeit als selbstständige Komende geführt wurde und Sitz eines Ordenkonvents war. Über sechs Jahrhunderte wurden die Geschicke Mosbachs von den Johannitern bestimmt. Nach der Enteignung des Ordens (Säkularisation, 1806) kam Mosbach zunächst zum Dalbergstaat (Großherzogtum Frankfurt), fiel 1815 an Bayern und wurde 1817 hessisch. Mosbach hat seine ehemals bäuerliche Struktur völlig aufgegeben und ist heute eine reine Arbeiterwohngemeinde.
1977 verlor es seine Selbständigkeit und wurde im Rahmen der Gebietsreform eingegliedert in die Gemeinde Schaafheim.